Gmach Główny Muzeum Mikołaja Kopernika mieści się w Dawnym Pałacu Biskupim na Wzgórzu Katedralnym. Niegdyś istniała tu rezydencja biskupów warmińskich. Obiekt powstał przed 1523 r., z połączenia trzynastowiecznej wieży narożnej (wcześniej mieszczącej szkołę katedralną) oraz domu biskupiego (zbudowanego w 1480 r.). Pałac był wielokrotnie przebudowywany.
Obecnie mieści główne ekspozycje Muzeum (wystawę biograficzną „Mikołaj Kopernik – życie i dzieło” oraz liczne wystawy czasowe).